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最新推出新药 —— 丹芍前列舒胶囊
新药类别:中药注册6类
剂型规格:胶囊剂 0.45g/粒

[功能主治] 活血散结,补肾利水。主要用于治疗良性前列腺增生症,属瘀血阻滞兼肾虚者。
[项目进展] 已取得临床研究批件。已启动II期临床试验。批件号:2007L05137

[项目来源]

丹芍前列舒胶囊是在防治慢性良性前列腺增生及前列腺炎的多年临床实践基础上,经查阅大量古今文献,反复的遣选药物,以汤剂在临床进行不同配伍组方的疗效对比观察,最终筛选出由丹参、赤芍等九味药组成的复方。

[选题目的及依据]

一、选题目的
良性前列腺增生(Benign Prostate Hyperplasia)是中老年男性最常见的疾病之一,主要影响老年人的排尿功能,严重影响老年人的生活质量;并且前列腺增生用药市场的发展空间相当广阔,据全国医药经济信息网对全国16个城市,257家医院的购进药品金额数据统计,2000年至2002年三年间,良性前列腺增生用药金额在全部非抗菌性泌尿系统用药中持续保持在70%以上的份额。 本研究试图通过丹芍前列舒胶囊的研究开发,进一步观察丹芍前列舒胶囊的临床疗效及可能出现的不良反应,以期取得明显的社会及经济效益,防范不良反应的发生。
二、立题依据
随着人口老年化程度的加剧,该病的发病率呈逐年上升的趋势。国际上根据广泛的回顾性尸检资料确定了良性前列腺增生的流行病学,认为40岁以下男性罕见,但从30-40岁期间已经开始向良性前列腺增生发展,在45岁左右,有50%的男性有组织学证据,80岁时达85%,90岁时则100%有良性前列腺增生组织学变化。前列腺的重量和体积与年龄密切相关,30岁时重量约为20g,随后至50岁时基本保持恒定,以后逐渐增加,至80岁时,平均为35 g。我国在1989-1992年,对321例尸解前列腺病理学研究,也证实组织学良性前列腺增生之发生率与年龄相关,40岁以下组织学发生率为5.3%,41-50岁为13.2%,51-60岁为20%,61-70岁为50%,71-80岁为57.1%,81岁以上为83%。以上的研究结果提示,组织学良性前列腺增生之发生率与年龄密切相关,中年后随年龄的增加而显著增加。 良性前列腺增生的发病机理至今尚未阐明,目前认为与性激素分泌及性激素平衡失调有关。在治疗方面有手术、非手术介入治疗和药物治疗等方法。尿道的前列腺切除手术安全有效。据美国泌尿外科学会统计,此手术死亡率已降至0.2~0.1%,但有部分病人术后出现严重的并发症如:尿路感染2.3%,严重失血需输血3.7%,尿失禁6.5%,血凝块潴留2.3%,TURP综合症2~7%,性功能丧失等,有高达20%的患者需要再手术。此外,近年来的研究表明,前列腺除分泌前列腺液参与精液的组成外,还能产生多种免疫球蛋白,合成具有抗菌作用的含锌多肽,而且前列腺还具有保护生殖系统免遭细菌或其他病原微生物侵袭的局部免疫功能。因此,有人主张对前列腺应尽量予以保留。非手术介入治疗方法很多,如前列腺注射疗法、微波疗法、射频疗法、冷冻疗法、支撑管疗法、气囊扩张疗法、高能聚焦超声疗法及经尿道前列腺组织内消融治疗等。但到目前为止,这些疗法似仍不完善,疗效并不确切。因此,非手术的药物疗法正变得更有吸引力。目前,在临床用药上以西药为主,包括抗雄激素、5α-还原酶抑制剂和α1受体阻滞剂等,市场份额约占80%,而天然植物药和中药制剂,其中还包括一些复方氨基酸,市场份额仅为20%。因此,中药制剂的发展前景很大。 为了突出本项目的特色与优势,证实其创新性与可行性,在进行新药研制前,查阅了大量古今中外与本品研发相关的文献报道,汲取了各家之所长,为立项提供了主要依据,也为开发奠定了基础。同时,我们还委托山西省科技情报研究所科技查新中心检索中国专利数据库。检索证实:国外未查到用与丹芍前列舒胶囊命名相同或组方相同的中药治疗良性前列腺增生的文献报道,国内查到中药复方治疗良性前列腺增生的临床研究报道,但未查到与本方立法、组成、功能相同的治疗良性前列腺增生中药复方的文献报道; 未查到采用丹芍前列舒胶囊为名称申请的中国专利。表明本胶囊为国内外迄今为止首次进行新药研制的项目,为新药开发提供了重要的立项依据。
三、国内外研究现状或生产、使用情况分析
  目前在临床上常用的治疗良性前列腺增生症的中成药主要有:
1、温肾前列胶囊,主要成分:熟地黄、淫羊藿、山药、茯苓、山茱萸、泽泻、丹皮、肉桂、附子、牛膝、虎杖、扁蓄、瞿麦、车前子,用于肾虚挟湿的良性前列腺增生症。
2、前列癃闭通胶囊,主要成分:黄芪、土鳖虫、冬葵果、桃仁、桂枝、淫羊藿、柴胡、茯苓、虎杖、枳壳、川牛膝,用于肾虚血瘀的良性前列腺增生症。
3、前列舒丸,主要成分:熟地黄、山药、泽泻、韭菜子、薏苡仁、牡丹皮、 茯苓、淫羊藿、附子(制),用于尿频,尿急,尿滴沥,血尿;慢性前列腺炎,前列腺增生。
4、前列舒乐颗粒,主要成分:淫羊藿、黄芪、蒲黄、车前草、川牛膝,用于肾脾双虚、气血瘀阻的良性前列腺增生症。
5、前列舒通胶囊,主要成分:黄柏、赤芍、当归、川芎、土茯苓、三棱、泽泻、马齿苋、马鞭草、牛膝、虎耳草、柴胡、甘草,用于湿热瘀阻的良性前列腺增生症。 丹芍前列舒胶囊以丹参、赤芍为君药,突出活血祛瘀之功;并配伍具有散结破癥、利水及温补脾肾等药味,诸药合用,对瘀浊阻滞兼肾虚证的良性前列腺增生症有很好的作用。全方九味相配,具有标本兼治之效。该品主治证明确,服用方便,安全可靠,开发成功后会成为患者治疗良性前列腺增生症的首选药物。

 

[本品特色与优势]

1、组方
本品是在防治良性前列腺增生症的临床实践基础上,查阅大量古今文献,围绕良性前列腺增生症发病的病变机制,反复的遣选药物,以汤剂在临床进行不同配伍组方的疗效对比观察,最终筛选出由丹参、赤芍等九味药组成的复方,该方具有活血散结,补肾利水之效,用于治疗良性前列腺增生症治疗,症见小便点滴难下,时滴时闭,小腹胀痛,神气怯弱,畏寒肢冷,腰膝酸软,属瘀血阻滞兼肾虚证者。本品组方有创新,在择药上选取丹参、赤芍为君药,突出活血祛瘀之功。
2、制备工艺
本制备工艺是根据方中各药味所含主要成分的理化性质,并结合临床功能主治而进行设计及研制的,方中九味,根据内含活性成分性质,分别采用了乙醇提取及水提取,干燥采用了喷雾干燥的方式,并进行了系统的成型工艺研究,确保内容物的良好流动性,并减少其吸湿性。对各步工艺的技术条件都进行了优选试验,保证了有效成分最大限度的提出,按本工艺及工艺研究所得的技术参数,既能保证药品质量又符合工业化大生产,而且物废料不造成环境污染。
3、质量控制标准
本品所用药材均为现版药典所收载品种,根据中药新药有关质量标准的技术要求,我们对本品中的九味药全部进行了薄层定性鉴别研究,分别以对照药材和/或对照品为对照,最终建立了丹参、赤芍等四味药材的薄层鉴别项,同时还采用HPLC法对其君药丹参中丹参酮ⅡA、丹参素、原儿茶醛进行了含量测定研究,因丹参素、原儿茶醛阴性样品有干扰而未收入正文,最终建立了丹参酮ⅡA的含量测定方法,结果表明本法线性关系良好,精密度、重现性、稳定性、回收率均较好,可作为本品的质控指标。同时对本品中重金属、砷盐进行了限量检查。本药品质量标准检测项目齐全,指标限度可控,完全能达到质量可控、稳定的技术要求。
4、药品稳定性
根据中药新药有关稳定性研究的技术要求,取临床试验用包装条件下的三批丹芍前列舒胶囊样品,于室温下放置,并记录室内温度和湿度,根据本品临床研究质量标准(草案)所列性状、鉴别、检查、含量测定等项目并结合“中药新药稳定性试验要求”中胶囊剂项下的稳定性考核项目要求进行考察,除当月考察一次外,以后每月考察一次,连续考察六个月。结果通过六个月的连续考察,三批丹芍前列舒胶囊样品的各项考核项目均符合本品质量标准的要求,且与当月考察结果无差异,表明本品具有良好的稳定性。现仍在考察之中,预计在考察过程中仍能保持良好的稳定性能。
5、主要药效学试验研究

(1)对丙酸睾酮所致大鼠实验性前列腺增生的影响试验
① 对前列腺增生大鼠前列腺及其各叶重量、体积的影响试验表明,本品低、中、高剂量组显著降低前列腺增生大鼠前列腺干重和腹叶湿重、干重、体积;高剂量丹芍前列舒胶囊显著降低丙酸睾酮致前列腺增生大鼠前列腺湿重、前列腺指数、体积和侧叶干重。
② 对前列腺增生大鼠血清前列腺酸性磷酸酶的影响试验表明,本品中、高各剂量组显著降低血清前列腺酸性磷酸酶的活性。
③ 对前列腺增生大鼠前列腺病理组织学的影响试验表明,本品低、中、高剂量组前列腺腺体上皮高度、腺腔直径显著小于模型对照组。
(2)抗炎试验表明,本品低、中、高三个剂量组与对照组比较均能显著降低二甲苯致小鼠耳廓肿胀度(P<0.05),对二甲苯致小鼠耳廓肿胀抑制率分别为36.9%、56.0%、59.5%。
(3)利尿试验表明,丹芍前列舒胶囊中、高剂量在1~4小时内显著增加小鼠单位时间尿量, 低剂量在1~2小时、3~4小时内显著增加小鼠单位时间尿量。
(4)活血试验表明,给药前各组无明显差别,给药后中、高剂量全血黏度(mpa?s) (300s-1,高切变率;115s-1,中切变率;1.0s-1,低切变率)、血浆黏度均显著低于对照组,中、高剂量组给药前后有显著性差别;高剂量相对黏度显著高于对照组。 对上述结果进行综合分析,表明丹芍前列舒胶囊对良性前列腺增生症有比较显著的治疗作用,是一个具有良好开发前景的用于良性前列腺增生症的中药新药。
6、毒性试验研究
急性毒性试验研究结果:本品以每天15g/kg的剂量灌胃二次(折合生药 124.8g/kg/d,相当于临床用量的333倍),结果:灌胃小鼠无一例死亡,其摄食、饮水、皮毛、活动、呼吸、眼睛、精神状态及杀检后心、肝、脾、肺、肾、肾上腺、胸腺等脏器的肉眼观察,均未见异常。 长期毒性试验研究结果:三个剂量的给药组分别灌胃给予丹芍前列舒胶囊每日2.25g/kg、3.6g/kg、5.76g/kg(相当于成人日临床用量的25倍、40倍、64倍)低、中、高三个剂量灌胃给予大鼠,每天一次,连续给药15周,对照组给同体积水,连续给药15周,停药后继续观察2周。观察各组大鼠给药期间和停药恢复期一般状况;于末次给药后24小时各组杀检1/2大鼠,其余大鼠停药2 周后杀检,进行血液学、血液生化学指标检测、主要脏器肉眼和病理组织学观察。结果显示:给药期间及恢复期本品低、中、高三个剂量组,均无一例大鼠死亡,饮水、摄食、毛色、粪便性状、活动等均未见异常变化;给药期间及恢复期本品低、中、高剂量组大鼠体重、饲料消耗量、血液学、生化学等指标、主要脏器指数与空白对照组比较,均无显著性差异;主要脏器肉眼观察未见异常;高剂量组各主要脏器光镜下病理组织学检查未见异常。表明该药无明显毒性作用。 安全性分析及评价:本品急性毒性实验测不出LD50,表明该药毒性较小。最大给药量试验给予小鼠能耐受的最大容量、最大浓度丹芍前列舒胶囊,相当于临床人用药量的333倍,未见明显毒性反应。长期毒性试验给予丹芍前列舒低、中、高三个剂量,相当于临床人用药量的25倍、40倍、64倍,高于药效学有效剂量22.2倍,给药期间及恢复期,未见明显毒性反应。临床前药效毒理学试验表明该药安全剂量的倍数远高于有效剂量,故可以认为该药较为安全、有效。


[合作方式] 临床批件及专利一次性转让


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